Computational Virology

RNA viruses are ubiquitously detectable and are among the most widespread biological organisms in the world. They are the cause of many existing and emerging infectious diseases, such as hepatitis and COVID-19. We are fascinated by the diversity and flexibility of RNA viruses and are using state-of-the-art sequencing technologies and molecular biology methods to study the evolution and virus-host interactions of RNA viruses. Although we currently focus on hepatotropic viruses, we have studied a variety of pathogens in the past, such as SARS-CoV-2. The long-term goal of our research is to contribute to the development of novel antiviral strategies through translational collaborations.

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1. Evolution of RNA Viruses
RNA viruses are constantly changing due to random mutations. During infection, genetically distinct populations, called quasispecies, can thus arise in a patient. We are studying how RNA viruses adapt and change during infection to identify variants associated with viral persistence or clearance (Gömer et al. 2022). The high mutational potential of RNA viruses also complicates the successful development of vaccines and antiviral drugs, as resistant mutations often occur within weeks or months of treatment initiation. For example, using deep sequencing in patients, we recently demonstrated for the first time that ribavirin exerts a mutagenic effect on the viral genome of hepatitis E virus, leading to the formation of resistant variants (Todt et al., 2016). In the future, we plan to use this technology to identify patients at risk of treatment failure early and enable personalized treatment strategies.

2. Virus-Host Interaction
The clinical course of a viral infection is influenced by both the viral pathogen and the host immune response. We are using state-of-the-art RNA sequencing technology to study the host response to a viral pathogen at high resolution and improve our understanding of viral pathogenesis. In RNA sequencing studies of HEV-infected primary human hepatocytes, we were thus able to observe a temporally structured transcriptional defense response against the virus (Todt et al. 2020). Our goal is to use “machine learning” approaches to analyze transcriptome data to identify patterns that significantly determine the course of infection. In particular, we aim to understand the different immune responses in patients with chronic or acute HEV infections.

3. Viral Fingerprints
NGS sequencing technologies usually generate huge amounts of data, but due to their complexity often only a fraction of these are systematically analyzed and evaluated. For this reason, important new insights can often be gained from existing data sets. In translational collaborations, we develop new analysis pipelines, algorithms and bioinformatics workflows to exploit the full potential of clinically derived sequencing data. In this context, we are particularly interested in datasets from different patient cohorts to detect (co-)infections with multiple viruses, viral mutations and viral integration sites in the host genome and correlate them with clinical features.

Projects:

Host-virus interaction and evolution of Hepaciviruses.

The Team:

 

Computational Virology

RNA-Viren sind ubiquitär nachweisbar und gehören weltweit zu den am weitesten verbreiteten biologischen Organismen. Sie sind die Ursache für viele bestehende und neu auftretende Infektionskrankheiten wie zum Beispiel Hepatitis und COVID-19. Wir sind von der Vielfalt und Flexibilität der RNA-Viren fasziniert, und nutzen modernste Sequenzierungstechnologien und molekularbiologische Methoden um die Evolution und Virus-Wirt-Interaktion von RNA-Viren zu untersuchen. Obwohl wir uns derzeit auf hepatotrope Viren konzentrieren, haben wir in der Vergangenheit eine Vielzahl von Krankheitserregern, wie zum Beispiel SARS-CoV-2 untersucht. Ziel unserer Forschung ist es langfristig im Rahmen translationaler Kooperationen zur Entwicklung neuer antiviraler Strategien beizutragen.

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1. Evolution der RNA Viren
RNA-Viren verändern sich aufgrund zufällig auftretender Mutationen fortlaufend. Während einer Infektion können so in einem Patienten genetisch vielfältige Populationen, sogenannte Quasispezies, entstehen. Wir untersuchen, wie sich RNA-Viren während einer Infektion anpassen und verändern, um Varianten zu identifizieren, die mit viraler Persistenz oder Clearance verbunden sind (Gömer et al. 2022). Das hohe Mutationspotenzial der RNA-Viren erschwert zudem die erfolgreiche Entwicklung von Impfsoffen und antiviralen Medikamente, da resistente Mutationen oft innerhalb von Wochen oder Monaten nach Beginn einer Behandlung auftreten. Mittels Tiefensequenzierung konnten wir in Patienten so kürzlich erstmals zeigen, dass Ribavirin eine mutagene Wirkung auf das virale Genom des Hepatitis E Virus ausübt und so zur Bildung resistenter Varianten führt (Todt et al., 2016). In Zukunft wollen wir diese Technologie nutzen, um frühzeitig Patienten mit dem Risiko eines Therapieversagens zu identifizieren und personalisierte Behandlungsstrategien zu ermöglichen.

2. Virus-Wirt-Interaktionen
Der klinische Verlauf einer viralen Infektion wird sowohl vom viralen Erreger als auch von der Immunantwort des Wirts beeinflusst. Wir nutzen modernste RNA-Sequenzierungstechnologie um die Wirtsantwort auf einen viralen Erreger mit hoher Auflösung zu untersuchen und unser Verständnis viraler Pathogenese zu verbessern. Im Rahmen von RNA-Sequenzierungsstudien an HEV-infizierten primären menschlichen Hepatozyten konnten wir so eine zeitlich strukturierte transkriptionelle Abwehrreaktion gegen das Virus beobachten (Todt et al. 2020). Unser Ziel ist es, mit
Hilfe von Ansätzen des „maschinellen Lernens“ Transkriptomdaten zu analysieren und so Muster zu erkennen, welche den Verlauf einer Infektion maßgeblich bestimmen. Insbesondere wollen wir die unterschiedlichen Immunreaktionen bei Patienten mit chronischen oder akuten HEV-Infektionen verstehen.

3. Virale Fingerabdrücke
NGS Sequenzierungstechnologien erzeugen gewöhnlich riesige Datenmengen, von denen aufgrund ihrer Komplexität häufig jedoch nur Bruchteile systematisch analysiert und ausgewertet werden. Aus diesem Grund lassen sich oftmals auch aus bereits vorhandenen Datensätzen wichtige neue Erkenntnisse und Einblicke gewinnen. Im Rahmen translationaler Kooperationen entwickeln wir neue Analysepipelines, Algorithmen und bioinformatische work flows, um das volle Potenzial von klinisch gewonnenen Sequenzierdaten auszuschöpfen. Hierbei interessieren wir uns besonders für Datensätze aus verschiedeneren Patientenkohorten, um (Ko-)Infektionen mit mehreren Viren, Virusmutationen und Virusintegrationsstellen im Wirtsgenom zu erkennen und sie mit klinischen Merkmalen zu korrelieren.

Projekte:

Host-virus interaction and evolution of Hepaciviruses.

Unser Team: