Hepatitis E Virus

Mit geschätzten 20 Millionen Infektionen pro Jahr ist HEV ist eine der häufigsten Ursachen für akute Virushepatitis weltweit. Obwohl die Infektionen meist spontan ausheilen, können sie bei immungeschwächten Menschen chronisch werden. Dies kann zu extrahepatischen Manifestationen sowie zu Leberzirrhose und Leberversagen führen. Außerdem wurde bei schwangeren Frauen, die mit einem bestimmten HEV Genotyp infiziert waren, eine erhöhtes Abortrisiko und eine Sterblichkeitsrate von bis zu 30% beobachtet. Gegen HEV gibt es derzeit keine spezifische Therapie und das Breitband antivirale Mittel Ribavirin ist die einzige Behandlungsmöglichkeit. Hierbei kann es jedoch zu Resistenzentwicklungen und zum Therapieversagen kommen, was mit Mutationen in der viralen Polymerase assoziiert ist.

Unsere HEV-Forschung gliedert sich in drei Hauptthemenbereiche:

1. Mechanismen der HEV-Replikation, Resistenz und chronischer Persistenz
Ein Ziel unserer Forschung ist es, genetische Determinanten der HEV-Polymerase vor und während der Ribavirin-Therapie zu untersuchen, um die Wirkungsweise des Medikaments besser zu verstehen. Mittels Tiefensequenzierung konnten wir zeigen, dass Ribavirin eine mutagene Wirkung auf das virale Genom ausübt, was zur Viruseliminierung oder zur Selektion resistenter Varianten führen kann (Todt et al., 2016). Diese moderne Methode kann in Zukunft genutzt werden, um Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko eines Therapieversagens besteht.
Des Weiteren analysieren wir Mechanismen der HEV-Replikation, wofür wir von uns etablierte Zellkultursysteme und HEV-Klone nutzen. So wollen wir Wirtsfaktoren identifizieren, die für die HEV-Replikation erforderlich sind und neue potenzielle Angriffspunkte für Medikamente werden könnten.

2. Identifikation und Charakterisierung neuer antiviraler Mittel
Um die Behandlung von HEV-Pateinten zu verbessern, sind wir auf der Suche nach neuen antiviralen Substanzen und Therapieoptionen. Da in Einzelfällen Interferon-alpha für die Behandlung von HEV-Infektionen getestet wurde, haben wir die Wirkung verschiedener Interferone gegen HEV analysiert (Todt et al., 2016). Kürzlich konnten wir außerdem zeigen, dass der Naturstoff Silvestrol die HEV-Replikation und Produktion neuer Viren inhibiert (Todt and Moeller et al., 2018).
In Zukunft möchten wir nicht nur weitere antivirale Wirkstoffe finden, sondern unsere Entdeckungen auch so weiterentwickeln, dass diese therapeutisch nutzbar werden.

3. Entwicklung von HEV-Zellkulturmodellen
Das Fehlen effizienter Zellkulturmodelle ist einer der Hauptgründe weshalb viele Fragen zur HEV-Infektionsbiologie bisher nicht geklärt werden konnten.
Kürzlich haben wir ein einfaches, aber robustes Zellkulturmodel für HEV etabliert, mit dem im Vergleich zu bestehenden Modellsystemen etwa 100-mal mehr infektiöse Viruspartikel produziert werden können (Todt et al., 2020). Die erhaltenen Viruspartikel ermöglichen es des gesamten Lebenszyklus von HEV in vitro nachzuvollziehen und konnten bereits erfolgreich in verschiedenen Infektionsstudien eingesetzt werden. Unser verbessertes Zellkultursystem bietet ein leistungsstarkes Instrument zur Untersuchung der grundlegenden HEV-Infektionsbiologie und soll somit die Entwicklung antiviraler Medikamente und Impfstoffe beschleunigen.
HEV-Infektionen können extrahepatische Manifestationen, wie z.B. neurologische Syndrome, verursachen. Außerdem führen Infektionen mit bestimmten HEV Genotypen zu einer erhöhten Abort-Rate und Sterblichkeit von schwangeren Frauen. Eines unserer Ziele ist, die hierfür bisher weitestgehend unbekannten Gründe zu erforschen.
So waren wir die Ersten, die mit Hilfe von Zellkulturmodellen zeigen konnten, dass HEV-Infektionen nicht auf Leberzellen beschränkt sind: das Virus kann seinen kompletten Lebenszyklus in neuronalen und in Plazenta-Zellen ausführen (Drave et al., 2016 ; Knegendorf et al., 2018). Dies kann die Entstehung neurologischer Symptome sowie Komplikationen während der Schwangerschaft erklären. Die Aufklärung der dahinterliegenden pathologischen Mechanismen ist ein weiterer Fokus unserer Forschung.